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分类:单机 / 冒险解谜 | 大小:987.36MB | 授权:免费游戏 |
语言:中文 | 更新:2025-01-16 05:10:55 | 等级: |
平台:Android | 厂商: 篮球直播股份有限公司 | 官网:暂无 |
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北京2025年1月14日 /美通社/ -- 近日,陆道陆道培医院陆佩华院长作为第一作者和通讯作者,培医在国际血液学权威期刊Blood(IF=21)在线发表了题为"Nanobody-based Naturally Selected CD7-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Myeloid Leukemia"的学团研究论文。这项研究成果标志着在急性髓系白血病(AML)治疗领域的杂志又一重大突破。
在该研究中,发表陆佩华院长带领团队创新性地采用基于纳米抗体的陆道CD7 CAR-T治疗急性髓系白血病,研究结果不仅在肿瘤杀伤力和安全性上取得了显著进展,培医更为难治复发急性髓系白血病的学团治疗开辟了新路径。
研究背景
难治或复发(R/R)急性髓系白血病(AML)预后相对较差,杂志即使接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的发表患者中也是如此,迫切需要的陆道新的疗法。大约30%的培医AML患者在恶性肿瘤细胞上表达CD7。我们中心之前已经发表了相关文章,学团证明了自然选择的杂志CD7 CAR-T(NS7CAR-T)疗法在T细胞淋巴恶性白血病中表现出显著疗效,且安全性良好。发表
嵌合抗原受体(CAR)的传统靶向域依赖于单克隆抗体(mAbs)中的IgG变量区域的单链片段(scFv)。最近,一种利用羊驼科重链抗体的单变量域,即所谓的纳米抗体,作为一种替代方法,已经变得越来越重要。纳米抗体的分子大小(15kDa)大约是人IgG分子的十分之一。虽然传统的mAbs需要六个互补决定区(CDRs)来结合抗原,但纳米抗体仅用三个CDRs就能维持相当的亲和力和特异性。此外,由于它们与人类VH基因家族III的相似性,纳米抗体比小鼠mAbs表现出更低的免疫原性。值得注意的是,一个成熟的表面展示平台也促进了能够针对同一抗原的不同表位的多个纳米抗体的生成,传统mAbs在这方面通常表现出比较有限的能力。而且,特别相关的是,基于纳米抗体的CAR-T显示出增强的效应细胞因子释放。我们采用了纳米抗体技术来生产NS7CAR-T细胞。在此文章中,我们报告了Nanobody-based NS7CAR-T产品的临床前研究数据,以及在一项I期临床试验中(https://clinicaltrials.gov NCT04938115) Nanobody-based NS7CAR-T治疗难治/复发CD7阳性急性髓系白血病(AML)中的安全性和有效性结果。
研究方法
基于纳米抗体的dVHH NS7CAR包含两个抗CD7纳米抗体(VHHs)的编码区域,这些区域通过一个连接子(G4S)5连接在一起,以及CD8α铰链区域、CD8α跨膜域,还有一个第二代CAR细胞骨架,其在细胞内共刺激域包含4-1BB和CD3ζ。制备时,通过白细胞采集术获得外周血(PB)单核细胞,分离T细胞并用慢病毒转导。第二代CD7CAR由抗CD7单链抗体、IgG4铰链区、CD28TM跨膜结构域、4-1BB和CD3ζ的胞内共刺激结构域及截短EGFR蛋白通过T2A连接构成。所有患者在CD7CAR-T回输3天前静注氟达拉滨(30 mg/m2/d)和环磷酰胺(300 mg/m2/d)。从采集到CAR-T细胞输注的中位时间为15天。
研究结果
首先是临床前研究,dVHH NS7CAR-T和传统scFV NS7CAR的结构对比。研究发现,dVHH NS7CAR-T细胞在培养大约两周后显示出比scFv NS7CAR-T更强的扩增能力(23.9 folds vs.8.1 folds,P=0.024)。
在不同的效应细胞与靶细胞比例下,scFv和dVHH NS7CAR-T细胞对KG1a靶细胞表现出相似的抗恶性细胞的功能。流式细胞术(FCM)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印迹(WB)分析表明,scFv NS7CAR-T和dVHH NS7CAR-T细胞都没有在它们的细胞表面检测到流式细胞术可检测的CD7表达,然而通过RT-PCR和WB检测到了显著的CD7 mRNA和蛋白水平。dVHH NS7CAR-T细胞显示出强大的抗肿瘤活性,在输注后第8天表现出显著的抗肿瘤活性。而接受PBS或对照T细胞治疗的小鼠肿瘤生长迅速。
在此I期临床试验中,共入组了12例CD7阳性R/R AML(CD7表达率>50%,强度良好),最后10例患者接受了dVHH NS7CAR-T细胞输注,其中4例输注了5×105/kg,6例输注了1×106/kg。中位年龄为34岁(7-63岁),入组时骨髓的肿瘤负荷中位值为17.0%(2.0-72.7%)。1例患者同时有髓外病变(EMD)。入组前,患者曾经接受的治疗中位线数为8(3-17)。而且,7例患者有造血干细胞移植史,从上次移植到复发的中位间隔期为12.5个月(3.5-19.5个月)。
在dVHH NS7CAR-T细胞输注后28天评估,7/10(70%)患者在骨髓中实现了完全缓解(CR),其中6人达到了微小残留病灶(MRD)阴性CR。3例患者无效(NR),其中1例EMD患者根据第35天的PET-CT评估达到部分缓解(PR)。所有NR患者发现CD7抗原丢失。中位随访时间为为178天(28-776天)。对于7例CR患者,3例在CD7 CAR-T细胞输注约2个月后接受了巩固性第二次异基因造血干细胞移植。一例患者在随访401天仍处于缓解状态,而其他2例患者分别于241天和776天死于非复发原因、肾衰及感染。对于其他4例没有桥接移植的患者,3例分别于第47天、第83天和第89天复发(3例患者复发时CD7均丢失),另外1例患者死于肺部感染。
关于安全性,大多数患者(80%)出现轻度细胞因子释放综合征(CRS),7例患者呈I级,1例呈II级CRS,而2例患者(20%)呈III级CRS。没有神经毒性的发生。在7例有移植史的患者中,1例(为在之前移植后约100天后复发的患者)在CAR-T治疗后出现轻度皮肤移植物抗宿主疾病。
结论
我们的研究说明dVHH NS7CAR-T疗法可以使难治复发的AML患者再次达到初步的完全缓解,即使是对于之前接受过多线治疗以及移植后复发的AML患者,NS7CAR-T治疗的安全性是可控的。在dVHH NS7CAR-T疗法后,巩固性异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在我们的试验中仍然在维持长期疗效方面发挥作用。
CD7抗原丢失是不缓解或复发患者的一个主要问题,我们发现5/6例伴有double CEBPA突变的AML患者在后续丢失了CD7抗原,显示出较差的预后,这提示在以后CD7CAR-T治疗AML的临床试验中可能要考虑是否排除这类患者。
最后,为了更好评估纳米抗体基础的NS7CAR-T在治疗CD7阳性AML方面的疗效和安全性,需要纳入更多的患者和随访更长时间来进一步证实。
急性髓系白血病(AML)是一种复杂且异质性极高的血液恶性肿瘤,现有治疗方案的局限性使其长期缓解率和总体生存率仍面临严峻挑战。陆佩华院长带领团队创新性通过基于纳米抗体的自然选择CD7靶向嵌合抗原受体T细胞疗法在急性髓系白血病的治疗中,展现了优异的治疗效果和较低的脱靶毒性,其详尽的数据支持得到了国际同行的高度评价。
这一成果的发表,不仅为急性髓系白血病患者带来了新的希望,也再次展示了陆道培医学团队在全球血液学研究领域显著的学术地位。未来,陆道培医学团队将继续深耕血液病的基础与临床研究,不断推动科学成果的转化应用,为全球血液病患者带来更多福音。
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